葉菌唑于1986年首次合成成功，由殼牌和日本吳羽于1993年上市，目前已過專利保護(hù)期，現(xiàn)已在歐洲、北美和南美等多個(gè)地區(qū)作為麥類、玉米、油菜籽和大豆等作物殺菌劑被廣泛使用。

1  葉菌唑介紹

葉菌唑英文通用名為Metconazole，化學(xué)名稱：5-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊醇；分子式為C₁₇H₂₂ClN₃O；CAS號(hào)：125116-23-6；商品名有Caramba 90、Juventus 90等；化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

作用機(jī)理

葉菌唑?qū)儆谌蝾悮⒕鷦且环N麥角甾醇生物合成中C-14脫甲基化酶抑制劑。主要通過抑制麥角甾醇生物合成，破壞真菌細(xì)胞膜透性和膜結(jié)構(gòu)，抑制孢子的形成和菌絲生長。葉菌唑兩種異構(gòu)體都有殺菌活性，順式結(jié)構(gòu)抗菌活性高于反式結(jié)構(gòu)。葉菌唑具有高內(nèi)在活性，可以通過葉片進(jìn)入植物組織深層，殺滅深層組織中的真菌。葉菌唑防治譜廣，主要通過葉面噴灑，防治麥類赤霉病和葉繡病、玉米銹病、大豆銹病、油菜籽菌核病等。此外葉菌唑具有生長調(diào)節(jié)作用，同時(shí)也可以達(dá)到使油菜籽增產(chǎn)的效果。

2  現(xiàn)有登記情況

2.1  國內(nèi)登記情況

江蘇輝豐生物農(nóng)業(yè)股份有限公司的上述三個(gè)葉菌唑產(chǎn)品已經(jīng)于2018年12月通過評審。這也是國內(nèi)首家登記葉菌唑產(chǎn)品。

2.2  國外登記情況

2007年葉菌唑在歐盟和美國獲得登記；2010年葉菌唑在加拿大獲準(zhǔn)登記；2014年8月印度批準(zhǔn)葉菌唑原藥登記；2007年葉菌唑在巴西上市，2017年6月14日巴西禁止將葉菌唑用于大豆銹病防治。

3  登記風(fēng)險(xiǎn)分析

活性成分葉菌唑的登記具有一定風(fēng)險(xiǎn)，主要因?yàn)槿~菌唑具有一定的內(nèi)分泌毒性。但總體風(fēng)險(xiǎn)較小，并且風(fēng)險(xiǎn)可控。

3.1  歐盟登記及再評審分析

2007年，葉菌唑在歐盟獲得登記，但一度作為候選替代物質(zhì)，引起農(nóng)藥申請企業(yè)的擔(dān)憂。主要原因是葉菌唑滿足兩項(xiàng)PBT標(biāo)準(zhǔn)而被認(rèn)為是PBT物質(zhì)（對環(huán)境有持久性、生物累積性、毒性物質(zhì)）。目前歐盟正對該物質(zhì)進(jìn)行再評審工作，而歐盟主評估國比利時(shí)已經(jīng)完成了葉菌唑再評審評估草案，根據(jù)評估結(jié)果，葉菌唑不屬于POPs（持久性有機(jī)污染物）、不屬于vPvBs（高持久性、生物累積性物質(zhì)），也不屬于PBTs，并且無急性毒性、基因毒性和致癌性，對人類健康和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)可以被官方接受。但是同時(shí)報(bào)告指出：葉菌唑可能存在潛在的內(nèi)分泌毒性，對胎兒存在潛在危害，主評議國比利時(shí)建議將葉菌唑的發(fā)育毒性級(jí)別定為Repr.Cat.2 (H361d，可能危害胎兒)。歐盟的再評審最終決議時(shí)間應(yīng)該在2019年上半年，最終結(jié)論將由歐盟委員會(huì)EC發(fā)出公示，進(jìn)入評議期，評議求通過后正式批準(zhǔn)。

3.2  加拿大登記和評審分析

在2015年加拿大對葉菌唑的評估報(bào)告中，葉菌唑具有中等毒性級(jí)別的經(jīng)口毒性和眼睛刺激性，在產(chǎn)品的標(biāo)簽上需標(biāo)注“危險(xiǎn)—有毒”和“眼睛刺激性”內(nèi)容。在進(jìn)一步的家兔長期染毒實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)葉菌唑具有生殖毒性，能造成家兔胎兒面部和四肢畸形，因此需要額外的防護(hù)措施以保護(hù)人類處于較低的暴露水平。加拿大評估表明，葉菌唑無基因毒性和致癌性，對人類健康無風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)格按照標(biāo)簽使用葉菌唑時(shí)，葉菌唑?qū)Νh(huán)境風(fēng)險(xiǎn)可接受。

因此歐盟和加拿大對葉菌唑的評估結(jié)論類似，葉菌唑存在潛在的生殖毒性，內(nèi)分泌毒性。在環(huán)境方面的風(fēng)險(xiǎn)是可接受的。美國目前也在對葉菌唑進(jìn)行再評審，葉菌唑?qū)Νh(huán)境風(fēng)險(xiǎn)可接受，目前沒有造成人類疾病事件發(fā)生。根據(jù)美國EPA的評審計(jì)劃，現(xiàn)在企業(yè)已經(jīng)完成葉菌唑再評審數(shù)據(jù)的提交，再評審于2018年10月開始，預(yù)計(jì)2021年完成。

3.3  歐盟內(nèi)分泌毒性評估要求介紹

歐盟農(nóng)藥法規(guī)（plant protection products，PPP）已于2018年5月10日在歐盟法規(guī)Regulations (EC) No 1107/2009基礎(chǔ)上修訂并生效了相應(yīng)的內(nèi)分泌干擾物識(shí)別標(biāo)準(zhǔn)（Commission regulation (EU) 2018/605），從2018年11月10日開始，正在申請或新申請的歐盟農(nóng)藥登記，需要運(yùn)用該標(biāo)準(zhǔn)并配合指導(dǎo)文件對產(chǎn)品進(jìn)行內(nèi)分泌干擾評估。

內(nèi)分泌干擾物是指能改變機(jī)體內(nèi)分泌功能，并對生物體、后代或種群產(chǎn)生不良影響的外源性物質(zhì)或混合物；而潛在內(nèi)分泌干擾物則是指可能對生物體、后代或種群內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生干擾效應(yīng)的外源性物質(zhì)或混合物。此對內(nèi)分泌干擾物的表述由世界衛(wèi)生組織（WHO）定義，并得到歐盟食品安全局（EFSA）等機(jī)構(gòu)的廣泛認(rèn)同。

但歐盟沒有建立自己的內(nèi)分泌干擾物篩選和測試方法體系，而是完全采用經(jīng)合組織（OECD）驗(yàn)證的方法作為基本的篩選和測試依據(jù)。相關(guān)的篩選和測試有：雌性激素或雄性激素受體結(jié)合親和力（Estrogen or androgen receptor binding affinity,OECD TG 493），雄性激素轉(zhuǎn)錄激活試驗(yàn)（Androgen transactivation assay,OECD TG 458），子宮增重生物試驗(yàn)（the Uterotrophic Bioassay, OECD 440）等。

3.4  中國內(nèi)分泌毒性的評估要求介紹

中國目前也會(huì)考慮農(nóng)藥產(chǎn)品對內(nèi)分泌干擾的影響，根據(jù)中國農(nóng)藥登記資料要求，“如亞慢性毒性、生殖毒性試驗(yàn)等表明產(chǎn)品對內(nèi)分泌系統(tǒng)有毒性，則需提交內(nèi)分泌干擾作用試驗(yàn)報(bào)告。”新條例的內(nèi)分泌毒性評估要求，可能會(huì)對登記增加難度和一定的成本。

總結(jié)：現(xiàn)階段各個(gè)國家針對農(nóng)藥產(chǎn)品內(nèi)分泌干擾的評估和研究也是具有難度的，并且也是非常新的議題，葉菌唑雖在歐盟，加拿大被認(rèn)為可能存在生殖毒性，內(nèi)分泌毒性，并且歐盟設(shè)定的分類為Cat.2，并不是特別嚴(yán)重。因此現(xiàn)階段在中國的登記成功率非常高，并且預(yù)測葉菌唑在歐美的再評審大概率還是會(huì)通過的。經(jīng)過華測瑞歐風(fēng)險(xiǎn)評估團(tuán)隊(duì)的努力，葉菌唑的中國登記風(fēng)險(xiǎn)預(yù)評估已經(jīng)內(nèi)部開展完成，得出結(jié)論為風(fēng)險(xiǎn)可控，可以登記（風(fēng)險(xiǎn)預(yù)評估的結(jié)果僅供參考，最終結(jié)論將基于在中國實(shí)驗(yàn)室開展的測試結(jié)果再進(jìn)行正式風(fēng)險(xiǎn)評估為準(zhǔn)，當(dāng)然隨著時(shí)間和環(huán)境的推移，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)評估結(jié)論也存在變化的可能性）。但如果需要確保產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)性絕對可控的結(jié)論，可等到2019年歐盟再評審的正式結(jié)論，再進(jìn)行決策下一步經(jīng)營活動(dòng)。

4  市場前景

葉菌唑是一種廣譜內(nèi)吸性殺菌劑，自1993年上市以來，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于麥類、玉米、油菜籽、草坪等作物，多年的使用并無毒害事件發(fā)生，也無抗性產(chǎn)生，同時(shí)與其它脫甲基抑制劑也無交互抗性現(xiàn)象產(chǎn)生。

2005年，巴斯夫收購了該產(chǎn)品。雖然初期受到甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的阻礙，市場占有率低，但從2009年起，葉菌唑的使用逐步上升，全球銷售額也逐年遞增。2014年的全球銷售額為1.85億美元，使用范圍覆蓋谷類和杏仁等作物，現(xiàn)已成功發(fā)展為巴斯夫殺菌劑中的大型品種，市場前景廣闊。中國目前只有江蘇輝豐生物農(nóng)業(yè)股份有限公司獲得農(nóng)藥登記證，因此葉菌唑在國內(nèi)發(fā)展空間巨大，值得企業(yè)重點(diǎn)關(guān)注和開發(fā)！

5  2018年12月葉菌唑產(chǎn)品投資推薦評級(jí)

產(chǎn)品投資推薦評級(jí)僅供參考，評級(jí)人將不對結(jié)果負(fù)責(zé)。

投資評級(jí)分為四個(gè)維度：A（非常值得投資；4-5分）；B（值得投資；3-3.9）；C（一般；2-2.9）；D（不值得投資；0-1.9）。評級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分如下，總分5分：

備注：

1.風(fēng)險(xiǎn)狀況的得分依據(jù)：根據(jù)國外已登記材料以及數(shù)據(jù)，結(jié)合中國農(nóng)藥登記要求進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)評估所得出的結(jié)論而定。

2.僅為2018年12月份的產(chǎn)品投資評級(jí)得分，得分會(huì)因?yàn)椴煌瑫r(shí)間及環(huán)境的影響會(huì)有所變化。比如葉菌唑目前國內(nèi)就一家企業(yè)進(jìn)行登記，市場前景很廣，但登記企業(yè)增多之后市場前景得分將有所下降。

3.產(chǎn)品登記得按照新條例要求準(zhǔn)備和遞交資料，無法取得輝豐授權(quán)，費(fèi)用較為昂貴。

4.產(chǎn)品投資推薦評級(jí)僅供參考，評級(jí)人將不對結(jié)果負(fù)責(zé)。

6  葉菌唑在美國和加拿大的使用防護(hù)說明：

6.1  美國標(biāo)簽描述

操作者或其他處理者需穿戴：

1.衣褲相連的工作服

2.鞋子+襪子

使用方面

1.清洗使用器具的廢水和廢棄的包裝不可污染河流、井水、湖泊等。

2.不能在水源地帶直接使用，避免該產(chǎn)品危害水生生物。

3.使用后的12小時(shí)內(nèi)，不允許進(jìn)入。

4.施藥時(shí)若發(fā)現(xiàn)農(nóng)藥進(jìn)入衣服里，立即脫掉個(gè)人防護(hù)用具，徹底清洗干凈；施藥后應(yīng)及時(shí)脫掉個(gè)人防護(hù)裝備，及時(shí)洗手。

6.2  加拿大標(biāo)簽描述

操作者或其他處理者需穿戴：

裝載時(shí)需：穿長衣長褲、化學(xué)防護(hù)手套、眼罩/面具、襪子和鞋子

使用時(shí)需：穿長衣長褲、鞋子和襪子；手套可以不需要

使用方面

1.對眼睛有刺激性，避免接觸眼睛、皮膚和衣服。放于兒童接觸不到的地方。

2.對水生生物有毒。切勿以清洗設(shè)備或棄置廢物的方式污染灌溉、飲用水供應(yīng)或水生生境。

3.當(dāng)使用手持式或背負(fù)式噴霧裝置時(shí)，不需要設(shè)立緩沖帶。使用大田噴霧機(jī)或空中噴灑時(shí)需要緩沖帶，不同作物、不同施藥方式，緩沖帶寬度不同。緩沖帶一般1米左右，也有10-50米的。

4.施藥后12h不準(zhǔn)入內(nèi)。

5.為減少農(nóng)藥從施藥地區(qū)隨徑流流入水生環(huán)境，應(yīng)避免應(yīng)用于坡度中等至陡峭、土壤密實(shí)或粘土